Enrique was de halfbroer van Isabel, zoon van Juan II, de vader van Isabel, en Maria van Aragón.
Hij werd geboren op 5 januari 1425 in het inmiddels verdwenen Casa de las Aldabas in de calle Teresa Gil in Valladolid.
Na de dood van zijn vader in 1454 werd hij uitgeroepen tot koning.
Enrique had als bijnaam -de Impotente-, vanwege het feit dat hij niet is staat was kinderen te verwekken, maar ook vanwege zijn halfslachtige optreden als koning.
Hij trouwde in 1440 met Blanca I de Navarra, die toen 15 jaar oud was. Tijdens hun huwelijksnacht waren ze niet in staat een bloedvlek op het laken te krijgen. Het huwelijk werd na 3 jaar ontbonden. Er is later vastgesteld dat er sprake was van displastico eunocoide, absolute impotentie binnen het huwelijk, maar er wordt beweerd dat met andere vrouwen deze impotentie zich niet voordeed, echter de getuigenis van concrete namen, zoals die van Guiomar de Castro, stelde vast dat in zijn relaties altijd de penetratie ontbrak. Guiomar de Castro was een hofdame van ongekende schoonheid, waarvan wordt vermoed dat ze een relatie met Enrique heeft gehad.

Om deze tekortkoming te verhelpen onderwierp de koning zich aan medische behandelingen, op zijn minst een keer door een fameuze jood: Samaya. Het historische dossier, tot stand gebracht door de getuigenissen die het hebben overleefd, komt tot de conclusie dat de impotentie van Enrique, zeker en bewezen, niet absoluut kon zijn. De geschiedkundigen ontbreekt het hierdoor aan gegevens om vast te stellen of zijn kinderen wel of niet de biologische kinderen van de koning konden zijn.
In mei 1455 trouwde hij met Juana van Portugal.
Na lange tijd van onzekerheid over mogelijke nazaten wordt in 1462 Juana geboren. Ze krijgt de bijnaam la Beltraneja omdat er vermoedens waren dat niet Enrique, maar Beltran de la Cueva de werkelijke vader van Juana was. Als gevolg van de geboorte van Juana liet Enrique Isabel en Alfonso naar het hof in Segovia halen.
In de nacht van 11 op 12 december 1474 overlijdt Enrique in Madrid, mogelijk door vergiftiging.